El mejor es casi 1000 veces más fuerte que el YNT-185”, dice.
En otros entornos, las orexinas actúan más como hormonas, trabajando más lejos en el cerebro. Así es como las orexinas influyen en otras sustancias químicas del cerebro, incluida la dopamina (esencial para el procesamiento de la recompensa, la planificación y la motivación), la serotonina (fuertemente asociada con el estado de ánimo e implicada en la depresión) y la histamina (una importante señal de alerta).
“En la mayoría de las otras redes neuronales, hay capas de seguridad paralelas y múltiples”, dice de Lecea, por lo que si algo no funciona correctamente, hay sistemas que pueden intervenir y tomar el relevo. Sin embargo, en el caso de las orexinas, parece haber poco o ningún respaldo. Entonces, manipular este sistema produce el tipo de respuesta clara con la que los científicos pueden trabajar. „Es un modelo brillante para comprender las redes neuronales de manera más general”, dice de Lecea.
Lo que ahora sabemos sobre las orexinas también ayuda a explicar por qué perder solo unas pocas decenas de miles de células debería resultar en un trastorno incapacitante y multisintomático como la narcolepsia, algo que interfiere con la vigilia y el sueño, la temperatura corporal, el metabolismo, la alimentación, la motivación y ánimo. Estas proteínas nos brindan una visión privilegiada de cómo el cerebro humano hace lo que hace.
Todo esto hace que la historia de la orexina suene como la historia arquetípica de doble hélice del descubrimiento científico, la ilustración perfecta de cómo funciona la ciencia. Hay un rompecabezas subyacente (narcolepsia), una historia de origen (Monique), previsión (Dement), ambición (Mignot), desarrollos tecnológicos (genética), un animal fotogénico (Dobermans), una carrera (con Yanagisawa), parece ciencia ( optogenética), y hay un propósito aún mayor (el sueño y el cerebro).
Incluso si pudiera tener en mis manos un vial de orexina-A u orexina-B, ¿cómo entraría en mi cerebro?
Son elementos como estos los que pueden transformar los eventos científicos cotidianos en una narrativa cultural convincente, dice Stephen Casper, historiador de neurología en la Universidad de Clarkson en Nueva York. “Tiene todos los ingredientes de algo que creo que los fisiólogos y neurólogos de principios del siglo XX buscaban y esperaban encontrar, algo que reuniera la herencia, la bioquímica, la biofísica, la neurología y la psicología”.
Pero hay un patrón en la investigación biomédica de trastornos de nicho que abre vías prometedoras de investigación que nunca terminan de ayudar a los propios pacientes, agrega Casper. A la narrativa en torno a la narcolepsia le falta algo, dice: “Una buena historia debe tener un claro final feliz”.
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Seguimos esperando ese final feliz. Incluso si pudiera tener en mis manos un vial de orexina-A u orexina-B, ¿cómo entraría en mi cerebro? Tragado en solución, las enzimas en mi intestino lo desperdiciarían rápidamente, arrancando los aminoácidos como cuentas de un collar. Inyectado en el músculo o en el torrente sanguíneo, no sería suficiente para atravesar la barrera hematoencefálica. Ha habido algunos experimentos sobre la administración nasal, lo que sugiere que la inhalación de orexinas puede ser una forma de pasar de contrabando algunas de ellas al hipotálamo a través del nervio olfativo, pero se ha invertido relativamente poco en este enfoque.
Esto no significa que la industria farmacéutica haya ignorado el descubrimiento de la ruta de la orexina. Lejos de ahi. Apenas 15 años después de la publicación en Cell de Mignot y sus colegas que relacionaba la pérdida de orexina con la narcolepsia, Merck había recibido la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. la barrera hematoencefálica y el bloqueo de los receptores de orexina.
Un fármaco que provocaba somnolencia no era la aplicación que buscaba la mayoría de las personas con narcolepsia. Al evitar que las orexinas se unan a sus receptores, Belsomra crea efectivamente un caso agudo de narcolepsia, pero donde la niebla, idealmente, habrá comenzado a disiparse por la mañana.
Las pastillas para dormir que se usan comúnmente para tratar el insomnio tienden a funcionar al deprimir el sistema nervioso central en su totalidad, dice Paul Coleman, un químico médico que trabaja en los laboratorios de Merck en West Point, Pensilvania, y que jugó un papel decisivo en el desarrollo de Belsomra. “Lo que es tan emocionante de Belsomra es que es muy selectivo para bloquear la vigilia, por lo que no afecta los sistemas que controlan el equilibrio, la memoria y la cognición”, dice.
Millones de nosotros con narcolepsia todavía esperamos una droga que pueda despertar en lugar de silenciar el sistema de orexina.
En su carrera, Coleman ha desarrollado medicamentos para tratar una variedad de infecciones, enfermedades y trastornos diferentes, pero se destaca el sistema de orexina. “La narcolepsia nos ha dado un hilo del que podemos tirar para desentrañar mucho sobre lo que subyace a los sistemas que gobiernan la vigilia y el sueño”, dice.
“La vigilia es un proceso bastante central para todos, ya sea que sea una persona sana o tenga narcolepsia o insomnio. Es lo más emocionante en lo que he tenido la oportunidad de trabajar”. Las aplicaciones de Belsomra pueden ser aún más amplias, con ensayos clínicos propuestos para investigar su potencial para ayudar a cambiar el sueño de los trabajadores durante las horas del día, mejorar el sueño de los pacientes de Alzheimer, ayudar a quienes sufren de trastorno de estrés postraumático, combatir la adicción a las drogas, y aliviar el trastorno de pánico humano.
Estoy encantado de ver estos desarrollos, pero los millones de nosotros con narcolepsia todavía esperamos una droga que pueda funcionar en el cerebro para despertar en lugar de silenciar el sistema de orexina.
Este ha sido un proyecto a largo plazo para Masashi Yanagisawa, quien estuvo en la carrera con Mignot para vincular las orexinas con la narcolepsia hace 20 años. Pero diseñar y sintetizar un compuesto que atraviese el intestino intacto, que tenga lo necesario para encontrar su camino desde la sangre hasta el cerebro, y que tenga la configuración perfecta para activar uno o ambos receptores de orexina es „un muy, muy alto desafío”, dice, uno que es “significativamente” mayor que encontrar un compuesto que interfiera con el receptor como lo hace Belsomra.
A principios de este año, Yanagisawa y sus colegas publicaron datos sobre el compuesto más potente hasta la fecha, una pequeña molécula llamada YNT-185. Las inyecciones de esta molécula en ratones narcolépticos mejoran significativamente su vigilia y cataplejía y reducen la abundancia de la etapa REM del sueño en la que ocurre la mayoría de los sueños (una de las características de la narcolepsia). Esto, dice Yanagisawa, es una „prueba de concepto”. Aunque la afinidad de YNT-185 (la fuerza con la que se une al receptor de orexina) no es lo suficientemente grande como para justificar un ensayo clínico, el equipo de Yanagisawa ya se ha topado con varios otros candidatos potenciales. “El mejor es casi 1000 veces más fuerte que el YNT-185”, dice.
Si bien los síntomas de la narcolepsia pueden variar enormemente de una persona a otra, la patología subyacente, la ausencia de orexinas, sigue siendo la misma. “Si este compuesto funciona, funcionará para todos esos pacientes”, dice. “En ese sentido, es un ensayo clínico relativamente simple en comparación con muchos otros trastornos”.
Durante demasiado tiempo, el sueño ha sido subestimado, visto como una distracción inconveniente de la vigilia.
Una vía aún más futurista involucra a las células madre. Sergiu Paşca tiene la oficina junto a Emmanuel Mignot en Stanford y en 2015, él y sus colegas desarrollaron una forma de tomar células madre pluripotentes inducidas (creadas a partir de células de la piel) y dirigirlas hacia una nueva vida como células cerebrales. “Puede usar este sistema para derivar varias regiones del cerebro y, como un juego de Lego, ensamblarlas para formar circuitos en un plato”, dice.
Recientemente, su laboratorio ha desarrollado métodos para hacer algo similar para las personas con narcolepsia, comenzando con una célula de la piel y terminando con una neurona de orexina completamente funcional. En teoría, debería ser posible trasplantar esto al cerebro de personas con narcolepsia y restaurar parte de la función. Esto, sin embargo, no es algo que deba tomarse a la ligera. Para empezar, es poco probable que las células en sí mismas sean exactamente iguales a las células de orexina, insertar una aguja en el cerebro no es un ejercicio libre de riesgos, y siempre existe la posibilidad de que el sistema inmunitario vuelva a atacar las células trasplantadas.
Entonces, ¿el cuento de las orexinas tendrá realmente un final feliz? La traducción de la investigación básica a la clínica es notoriamente difícil y costosa, dice Casper. (El costo del mejor tratamiento disponible actualmente para la narcolepsia, el oxibato de sodio o Xyrem, es tal que no está disponible de forma rutinaria para los adultos en Inglaterra, aunque podría transformar la vida de muchos).
Existe una percepción generalizada de que la narcolepsia es un trastorno raro con un pequeño
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mercado, por lo que es poco probable que cualquier investigación y desarrollo farmacéutico en esta área obtenga un rendimiento significativo. Esto ignora el hecho de que la narcolepsia probablemente no se diagnostica en muchas personas, y que alguien que desarrolla narcolepsia en su adolescencia y vive hasta los 80 años necesitaría unas 25,000 dosis a lo largo de su vida.
Aún más convincente, tal vez, el papel orquestador que juegan las orexinas en el cerebro sugiere que el mercado de tal droga iría mucho más allá de la narcolepsia. Algo que estimulara las orexinas sería útil para cualquier condición en la que la somnolencia diurna excesiva sea un problema, sin mencionar la miríada de otras situaciones en las que los niveles bajos de estos mensajeros pueden desempeñar un papel, como la obesidad, la depresión, el trastorno de estrés postraumático y demencia.
Hay, creo, otra razón por la cual esta historia aún no ha llegado a su conclusión. Durante demasiado tiempo, el sueño ha sido subestimado, visto como una distracción inconveniente de la vigilia. Con esta mentalidad, la investigación de la neurociencia del sueño no parece que deba ser una prioridad. Nada mas lejos de la verdad. Ahora hay abundante evidencia de que dormir mal puede tener consecuencias devastadoras para la salud física, mental y psicológica. El sueño no es casual. Es fundamental, un asunto de grave salud pública. Invertir en la investigación del sueño no se trata solo de unos pocos con trastornos del sueño demostrables. Se trata de todos.
Esta publicación aparece cortesía de Bienvenido y Ciencia del mosaico.
Durante la mayor parte del tiempo que los humanos caminaron sobre la Tierra y se rascaron las erupciones rojas que picaban, no había razón para pensar que la varicela y el herpes zóster están relacionados. Se ven tan diferentes.
La varicela suele afectar a los niños pequeños. Se manifiesta como protuberancias rojas, eventualmente distribuidas por todo el cuerpo. En el siglo XVIII, un médico alemán llamó a la varicela “varicela”, un diminutivo de su nombre para viruela o “variola”, porque la varicela parecía ser su forma menos grave. La culebrilla, por otro lado, generalmente afecta a los adultos, y sus erupciones a menudo aparecen como una raya roja enojada a lo largo de un lado del torso. Esta forma característica llevó a los antiguos griegos a llamarlo „herpes zóster” o, más o menos, „cinturón que se arrastra”.
No fue hasta la invención de los poderosos microscopios en el siglo XX que los dos se vincularon. Los científicos finalmente pudieron ver que las enfermedades eran de hecho causadas por el mismo virus, el ahora extrañamente llamado „virus de la varicela zóster”.
Resulta que el virus nunca abandona el cuerpo humano. Se esconde dentro de las neuronas incluso después de que los síntomas de la varicela hayan desaparecido. Décadas más tarde, puede volver a despertarse como culebrilla e infectar las células de la piel a lo largo de un solo nervio, dando lugar a la raya roja distintiva. El virus reactivado también puede encontrar nuevos huéspedes humanos, nacidos después del último brote y vulnerables a la varicela. Es una táctica evolutiva inteligente, tienes que darle eso.
El viernes, la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó una nueva vacuna de GlaxoSmithKline para prevenir la culebrilla en adultos de 50 años o más, pero no la varicela. Las dos enfermedades pueden surgir del mismo virus, pero afectan a diferentes poblaciones y esa es la clave: los sistemas inmunológicos de los ancianos susceptibles a la culebrilla son diferentes de los sistemas inmunológicos de los niños susceptibles a la varicela.
“Es un cambio de paradigma real porque no hay vacunas que funcionen tan extraordinariamente bien para las personas de 70 y 80 años”.
La vacuna contra el herpes zóster de GlaxoSmithKline contiene una proteína solitaria aislada del caparazón del virus varicela zóster. Esta proteína actúa como una etiqueta de identificación, lo que permite que el sistema inmunitario reconozca todos los futuros virus de la varicela zóster que encuentre.
Por otro lado, la vacuna contra la varicela existente, dirigida a los niños, contiene un virus de varicela zóster entero, vivo, pero debilitado. “Las vacunas virales vivas tienden a funcionar mejor en los niños”, dice Ann Arvin, especialista en enfermedades infecciosas de la Universidad de Stanford. (Arvin ha consultado tanto a GlaxoSmithKline como a Merck, que fabrica la vacuna contra la varicela). Las razones no se comprenden del todo bien, pero los niños tienen una combinación diferente de células inmunitarias que los adultos, y los virus vivos tienden a proporcionar una inmunidad mejor y más amplia a través de vida.
Pero los virus vivos, incluso debilitados en una vacuna, pueden plantear problemas a las personas cuyo sistema inmunitario está debilitado debido a la edad oa una enfermedad. Tales vacunas podrían enfermarlos. Existe una vacuna contra el herpes zóster, fabricada por Merck, básicamente una dosis súper grande de su vacuna https://opinionesdeproductos.top/ viva contra la varicela, pero no se recomienda para pacientes inmunocomprometidos.
También funciona menos que la nueva vacuna de GlaxoSmithKline, que tiene una eficacia de más del 90 por ciento. “Es un verdadero cambio de paradigma porque no hay vacunas que funcionen tan extraordinariamente bien para las personas de 70 y 80 años”, dice Rafael Harpaz, especialista en enfermedades infecciosas de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. Los científicos atribuyen su asombrosa eficacia a un nuevo adyuvante, una sustancia química adicional en la vacuna que prepara el sistema inmunitario para la proteína viral. Un panel de los CDC votó el miércoles para recomendar la nueva vacuna contra el herpes zóster de GlaxoSmithKline incluso para las personas que habían recibido la antigua vacuna contra el herpes zóster de Merck.
Pero, ¿podría la vacuna contra la culebrilla de GlaxoSmithKline funcionar también para prevenir la varicela? “No lo sabemos, y no estoy seguro de que lo sepamos alguna vez”, dice Anne Gershon, especialista en enfermedades pediátricas de la Universidad de Columbia. (Gershon recibió fondos de investigación de Merck y fue consultor de GlaxoSmithKline). Es posible que nunca lo sepamos porque alguien tendría que probarlo, y dado que ya existe una vacuna contra la varicela segura y efectiva, es poco probable que alguien corra el riesgo. Un portavoz de GlaxoSmithKline confirmó que la compañía no tiene planes de probar su vacuna contra la varicela.
Por el contrario, la vacuna contra la varicela parece ofrecer cierta protección contra la aparición posterior de herpes zóster. La cepa debilitada del virus de la varicela zoster en las vacunas también permanece latente en las neuronas, pero no se despierta tan fácilmente. Los niños que recibieron las vacunas contra la varicela tienen menos probabilidades de contraer culebrilla más tarde que los niños que contrajeron la varicela de forma natural.
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La razón por la cual la culebrilla se inflama sigue siendo en gran medida un misterio. Es cierto que a menudo sucede cuando el sistema inmunitario de un paciente es débil, por ejemplo, si es mayor o si ha tomado medicamentos inmunosupresores.